قفسه کتاب NCBI. خدمات کتابخانه ملی پزشکی ، انستیتوی ملی بهداشت.

statpearls [اینترنت]. جزیره گنج (FL): انتشارات Statpearls ؛2022 ژانویه-.

statpearls [اینترنت].

جزیره گنج (FL): انتشارات Statpearls ؛2022 ژانویه-.

حجم توزیع

اسد منسوور ؛Navid Mahabadi.

نویسندگان

اسد منسوور 1 ؛Navid Mahabadi 2.

وابستگی

1 دانشگاه آریزونا 2 A. T. هنوز دانشگاه

آخرین بروزرسانی: 25 ژوئیه 2022.

تعریف/مقدمه

حجم توزیع (VD) یک پارامتر فارماکوکینتیک است که نشان دهنده تمایل یک داروی فردی برای ماندن در پلاسما یا توزیع مجدد در سایر محفظه های بافت است. با تعریف ، VD یک ثابت متناسب است که میزان کل دارو در بدن را به غلظت پلاسما دارو در یک زمان معین مرتبط می کند. [1] [2] [3]معادله زیر می تواند VD را نشان دهد:

حجم توزیع (L) = مقدار دارو در بدن (میلی گرم) / غلظت پلاسما دارو (میلی گرم در لیتر)

بر اساس معادله فوق:

A drug with a high Vd has a propensity to leave the plasma and enter the extravascular compartments of the body, meaning that a higher dose of a drug is required to achieve a given plasma concentration. (High Vd >توزیع بیشتر به بافت دیگر)

Conversely, a drug with a low Vd has a propensity to remain in the plasma meaning a lower dose of a drug is required to achieve a given plasma concentration. (Low Vd >توزیع کمتر به بافت دیگر)

مسائل مربوط به نگرانی

اصول کلی مربوط به توزیع دارو

فارماکوکینتیک از طریق فرآیندهای جذب ، توزیع و از بین بردن بر حرکت دارو در سراسر بدن انسان متمرکز است. پس از تجویز ، یک دارو از محل تجویز حرکت می کند و به گردش سیستمیک جذب می شود که در آن زمان در بدن توزیع می شود. فرایند توزیع به حرکت یک دارو بین محفظه داخل عروقی (خون/پلاسما) و خارج از عروق (داخل سلولی و خارج سلولی) بدن اشاره دارد. در هر محفظه بدن ، یک دارو در تعادل بین یک پروتئین محدود یا فرم آزاد وجود دارد. با گذشت زمان ، داروهای موجود در گردش خون توسط کبد و کلیه ها از بدن دفع می شوند. [1] [3]

مدل های تک در مقابل چند محفظه توزیع

بلافاصله پس از تجویز بولوس IV ، یک دارو به محفظه "مرکزی" وارد می شود ، که از پلاسما ، اندامهای بسیار پرفیوژن (کبد ، کلیه ها و غیره) تشکیل شده است و سایر بافت هایی که توزیع دارو فوری است. سرانجام ، برخی از داروها ممکن است از محفظه مرکزی به محفظه "محیطی" منتقل شوند ، که از بافت هایی تشکیل شده است که دارو کندتر توزیع می شود. [1] [2] [3] [4]

VC (L) = دوز تجویز شده (میلی گرم) / CO (میلی گرم در لیتر)

داروهایی که سینتیک توزیع محفظه منفرد را با نمودار خط مستقیم روی منحنی های پلاسما در مقابل زمان نشان می دهند. از آنجا که گفته می شود که این دارو فوراً توزیع می کند ، غلظت اولیه پلاسما دارو در زمان = 0 (CO) دشوار است و بنابراین از طریق برون یابی به زمان = 0 بر روی غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان تخمین زده می شود. [1] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [2]] [3]

مرحله توزیع: پس از تجویز غلظت داروی پلاسما در ابتدا کاهش می یابد در حالی که کل دارو در بدن یکسان است. این پدیده باعث می شود که یک داروی واحد دارای مقادیر VD چندگانه باشد که هر یک از آنها وابسته به زمان هستند.

مرحله حذف ترمینال: پس از مرحله توزیع ، دارو از محفظه مرکزی (توسط کلیه ها/کبد) حذف می شود و باعث تغییر در هر دو مقدار دارو در بدن و غلظت داروهای پلاسما می شود. بنابراین ، مقادیر اضافی VD در مرحله حذف ترمینال (VBETA) قابل محاسبه است ، که یک مقدار VD وابسته به ترخیص کالا از گمرک دارو است.

a (t) نشان دهنده میزان دارو در بدن در زمان = t است ج (t) غلظت پلاسما دارو را در زمان = t نشان می دهد

داروهایی که چندین سینتیک توزیع محفظه را نشان می دهند ، نمودارهایی دارند که خطوط دو فازی در منحنی های پلاسما در مقابل زمان هستند.

نیمه عمر و حجم توزیع

نیمه عمر (T1/2) به زمان مورد نیاز برای غلظت پلاسما از دارو برای کاهش 50 ٪ اشاره دارد. T1/2 به ثابت نرخ (k) بستگی دارد ، که مربوط به VD و ترخیص کالا از گمرک (CL) است. [1] [2] [3]نیمه عمر را می توان با استفاده از معادله (های) زیر بیان کرد:

نیمه عمر (ساعت) = 0. 693 x (حجم توزیع (L) / ترخیص کالا از گمرک (L / HR))

فقط داروی واقع در محفظه مرکزی می تواند از بدن حذف شود زیرا روند حذف در درجه اول توسط کبد و کلیه ها انجام می شود. داروهای دارای VD بالا ، بخش بزرگی از دارو را در خارج از محفظه مرکزی باقی می مانند. در همین حال ، کسری از دارو در پلاسما از بین می رود و باعث تغییر تعادل می شود که منجر به دارو در محفظه محیطی می شود تا به محفظه مرکزی تغییر یابد. این تغییر باعث می شود غلظت پلاسما با وجود حذف دارو از بدن در غلظت حالت پایدار باقی بماند. این پدیده باعث می شود غلظت پلاسما در مرحله حذف در تنظیم یک VD بالا به آرامی کاهش یابد. [1] [3]

بنابراین ، با سرعت ثابت ترخیص کالا از گمرک ، یک داروی با VD بالا ، نیمه عمر حذف طولانی تر از دارویی با VD پایین تر خواهد داشت.

مشابه مقادیر مختلف VD که بسته به مرحله فارماکوکینتیک وجود دارد ، دو مقدار نیمه عمر نیز وجود دارد که آگاهی از آنها مهم است:

نیمه عمر توزیع (T1/2A) که نشان دهنده میزان زمان لازم برای غلظت پلاسما در مرحله توزیع 50 ٪ است.

نیمه عمر حذف (T1/2B) که نشان دهنده میزان زمان لازم برای غلظت پلاسما در مرحله حذف 50 ٪ است.

ویژگی های داروهای مؤثر بر حجم توزیع

مولکولهای اساسی (قلیایی) دارای تعامل قوی با گروههای سر فسفولیپید با بار منفی واقع در غشای فسفولیپید هستند. میزان این اتصال نیز به لیپوفیلیت کلی دارو بستگی دارد. به طور کلی ، مولکول های اساسی گردش خون سیستمیک را در مقایسه با مولکول های اسیدی بالاتر از آن قرار می دهند.

مولکول های اسیدی نسبت به مولکول های خنثی یا اساسی نسبت به مولکول های آلبومین در لیپوفیلیت پایین تر وجود دارند. بنابراین ، داروهای اسیدی به احتمال زیاد آلبومین را به هم متصل می کنند و در پلاسما باقی می مانند که منجر به پایین تر VD در مقایسه با مولکولهای اساسی تر می شود.

مولکول های لیپوفیلیک به احتمال زیاد از لایه های لیپید عبور می کنند و بنابراین احتمال بیشتری برای ترک جریان خون و توزیع در مناطقی با چگالی لیپید زیاد (چربی) و بنابراین دارای VD بالاتری هستند.

مولکول های آبگریز احتمالاً از لایه های لیپیدها عبور می کنند و بنابراین به احتمال زیاد در جریان خون باقی می مانند و به همین دلیل VD کمتری دارند.

اهمیت بالینی

همانطور که قبلاً مورد بحث قرار گرفت ، مقادیر متعدد VD بسته به سینتیک داروی ذاتی (تک در مقابل مدل های محفظه چندگانه) و همچنین مرحله سینتیک دارو به دنبال تجویز دارو (مرحله توزیع در مقابل حالت پایدار در مقابل مرحله حذف ترمینال) می تواند محاسبه شود. با این حال ، از دیدگاه بالینی ، مهمترین ابزار VD محاسبه دوز بارگذاری یک دارو است. [1] [3]

دوز بارگذاری به بهترین وجه با استفاده از VD در حالت پایدار (VSS) محاسبه می شود زیرا این نماینده ترین داروهای خاص داروهای فارماکوکینتیک در غلظت پلاسما حالت پایدار است. بنابراین ، دوز بارگیری را می توان با استفاده از معادله زیر محاسبه کرد:

CP نشان دهنده غلظت پلاسما مورد نظر دارو است VD نشان دهنده حجم توزیع است F نشان دهنده فراهمی زیستی دارویی است (تجویز IV = 1)

پس از تجویز دوز بارگذاری ، می توان دوزهای اضافی برای نگهداری برای حفظ غلظت پلاسما مورد نظر دارویی تجویز کرد. بر خلاف ، دوز بارگیری ، که به VD دارو بستگی دارد ، دوز نگهداری به ترخیص (CL) بستگی دارد. [3]دوز نگهداری را می توان با معادله زیر محاسبه کرد:

CP نشان دهنده غلظت پلاسما مورد نظر دارو است CL نشان دهنده میزان ترخیص کالا از گمرک دارو است F نشان دهنده فراهمی زیستی دارویی است (تجویز IV = 1)

تفاوت های کلیدی بین دوزهای بارگیری و دوزهای نگهداری شامل موارد زیر است:

دوز بارگذاری مشروط بر حجم توزیع است در حالی که دوزهای نگهداری به ترخیص پلاسما وابسته هستند.[3]

سابق ، دولت ضد صرع در طی تشنج فعال یا بارگذاری آسپیرین در طی یک انفارکتوس میوکارد مشکوک

به عنوان مثال ، بیماران نارسایی کلیوی برای از بین بردن دارو در ادرار طولانی تر خواهند شد. بنابراین دوز نگهداری بر اساس عملکرد کلیه بیمار اصلاح می شود. در این موارد ، دوز بارگذاری یکسان باقی می ماند و دوز نگهداری تحت تصحیح قرار می گیرد (کاهش میزان دارو در ساعت یا افزایش فاصله زمانی بین دوزها).

اگرچه داروها دارای خواص ذاتی هستند که حاکم بر VD هستند ، اما بیماران همچنین متغیرهایی را نشان می دهند که می توانند VD ظاهری را تغییر دهند. بنابراین ، VD ظاهری داروهای خاص بسته به فیزیولوژی فردی و/یا پاتوفیزیولوژی هر بیمار ممکن است بین بیماران متفاوت باشد. مثلا:

دوز کودکان در مقابل بزرگسالان - ترکیب بدن با پیری تغییر می کند و بنابراین ، توزیع دارو تحت تأثیر قرار می گیرد به این معنی که بارگیری دوزها بین کودکان و بزرگسالان متفاوت خواهد بود. [6]

چاقی در مقابل BMI طبیعی - دوزهای بارگیری داروها مانند بیهوشی ممکن است بر اساس مقیاس های مختلف وزن مانند وزن کل بدن در مقابل وزن بدن ایده آل بسته به فارماکوکینتیک داروهای خاص برای جلوگیری از بیش از حد یا کمبود مصرف شود. [7] [8]

شرایط مؤثر بر غلظت پروتئین پلاسما - بیش از حد یا کمبود پروتئین های پلاسما (به عنوان مثال ، آلبومین) ممکن است بر میزان دارویی که در پلاسما باقی مانده است و بنابراین VD ظاهری تأثیر می گذارد. [1] [5] [9]

درک حجم توزیع هم برای پزشکان و هم برای داروسازی که داروهای دوز را تجویز و دوز می کنند ، مهم است. تمایز عوامل دارویی که در مقابل حجم کم توزیع زیاد دارند ، در دوز مناسب داروها برای بیماران ضروری است. در حالی که پزشکان به طور کلی داروها را در موارد پیچیدگی کم دوز می کنند ، بیماران در بخش مراقبت های ویژه ممکن است به داروهای خود نیاز داشته باشند که توسط یک داروساز تهیه شود. درک و محاسبه مدلهای مختلف توزیع ، عواملی که می توانند بر حجم توزیع ، دوز بارگذاری و دوزهای نگهداری تأثیر بگذارند ، می تواند به معنای تفاوت بین زندگی و مرگ باشد. هنگام دوز دارو ، از اهمیت ویژه ای برخوردار است که سریعاً با یک گروه متخصصان بین حرفه ای مشورت کنید.

سوالات را مرور کنید

منابع

توزیع و اتصال دارو OIE S.. J Clin Pharmacol. 1986 نوامبر-دسامبر ؛26 (8): 583-6.[PubMed: 3793947]

Smith DA ، Beaumont K ، Maurer TS ، Di L. حجم توزیع در طراحی دارو. J Med Chem. 2015 13 اوت ؛58 (15): 5691-8.[PubMed: 25799158]

Toutain PL ، Bousquet-Mélou A. حجم توزیع. J Vet Pharmacol Ther. 2004 دسامبر ؛27 (6): 441-53.[PubMed: 15601439]

Fan J ، De Lannoy IA. فارماکوکینتیک. بیوشیم فارماکول. 2014 ژانویه 01 ؛87 (1): 93-120.[PubMed: 24055064]

faed emاتصال پروتئین داروها در پلاسما ، مایع بینابینی و بافت: تأثیر بر فارماکوکینتیک. Eur J Clin Pharmacol. 1981 ؛21 (1): 77-81.[PubMed: 7333350]

Mahmood I. دوز در کودکان: یک بررسی مهم از رویکردهای مقیاس بندی آلومتری فارماکوکینتیک و رویکردهای مدل سازی در توسعه داروی کودکان و تنظیمات بالینی. کلینیک فارماکوکینت. 2014 آوریل ؛53 (4): 327-46.[PubMed: 24515100]

Casati A ، Putzu M. بیهوشی در بیمار چاق: ملاحظات فارماکوکینتیک. j کلینیک بیهوش. 2005 مار ؛17 (2): 134-45.[PubMed: 15809132]

Zuckerman M ، Greller HA ، Babu KM. مروری بر پیامدهای سم شناسی چاقی. J Med Toxicol. 2015 سپتامبر ؛11 (3): 342-54.[مقاله رایگان PMC: PMC4547963] [PubMed: 26108709]

Czock D ، Keller F ، Rasche FM ، Häussler U. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک گلوکوکورتیکوئیدهای سیستماتیک تجویز شده. کلینیک فارماکوکینت. 2005 ؛44 (1): 61-98.[PubMed: 15634032]